Retinaal maculair oedeem / systemische sclerose : 2 onderzoeksprojecten in de kijker

Het eerste project, dat wordt uitgevoerd in het Laboratorium voor Biochemische en Nutritionele Pathofysiologie en gefinancierd wordt door de Brugmann Stichting, is gericht op het begrijpen van de ontstekingsmechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van retinaal maculair oedeem (MO).

MO is een frequente complicatie in de oogheelkunde en komt voor bij vele vasculaire, inflammatoire en degeneratieve oculaire pathologieën. Gezien de frequentie ervan in de algemene bevolking, onderzoeken wij reeds verschillende jaren de ontstekingsmechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van diabetisch MO.
De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat er wereldwijd 465 miljoen mensen met diabetes zijn en voorspelt dat dit aantal tegen 2045 tot 700 miljoen zou kunnen oplopen. Oculaire complicaties van diabetes komen vaak voor: 35% van de diabetici ontwikkelt uiteindelijk diabetische retinopathie (DR) en 12% ontwikkelt MO. Deze laatste complicatie is een van de belangrijkste oorzaken van blindheid in de westerse landen.
Bij diabetische maculopathie leidt de afbraak van de hemato-retinale barrière tot een ophoping van oplosmiddelen en vocht in het netvlies. De LBPN-hypothese is dat tijdens dit verschijnsel het retinale pigmentepitheel (RPE) wordt blootgesteld aan hyperosmolaire stress (HOS) die verschillende ontstekingswegen activeert.
Dankzij de ontwikkeling van fundamenteel onderzoek kon een groeifactor, VEGF genaamd, worden geïdentificeerd als de belangrijkste oorzaak van diabetisch MO en konden behandelingen worden ontwikkeld die specifiek tegen dit eiwit zijn gericht. Vandaag de dag is anti-VEGF behandeling wereldwijd de consensus en vormt het de hoeksteen van de behandeling van diabetisch MO. Er wordt echter nog steeds geschat dat een derde van het diabetisch MO refractair is voor deze behandeling.
Het onderzoekslaboratorium heeft zich daarom geconcentreerd op een chemokine, MCP-1, die in overvloed wordt aangetroffen in het oogvocht van patiënten met DR en waarvan bekend is dat het een ontstekingsmediator is die de VEGF-productie kan stimuleren. Ons project wil in vitro omstandigheden nabootsen die vergelijkbaar zijn met die in diabetisch MO door RPE-afgeleide cellen aan HOS bloot te stellen.
De verschillende werkzaamheden van het LBPN van de laatste jaren hebben een stimulering van de MCP-1-productie aangetoond wanneer RPE-cellen aan HOS worden blootgesteld. Bovendien zou de stimulering ervan onafhankelijk zijn van de activering van osmo-adaptoreiwitten zoals NFAT5, die bij vele andere menselijke weefsels betrokken blijken te zijn.
Ontsteking zou dus een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling en instandhouding van diabetisch MO. Met behulp van verschillende moleculair-biologische technieken en specifieke remmers van verschillende eiwitten trachten wij eiwit voor eiwit de signaleringsroute te reconstrueren die bij de productie van MCP-1 betrokken is.
Inzicht in de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de productie van MCP-1 kan, naar wij hopen, nieuwe en vernieuwende onderzoeksperspectieven bieden voor de behandeling van diabetisch MO.

Het tweede onderzoeksproject dat door de Brugmann-stichting wordt gesteund, betreft systemische sclerose (SS).

Systemische sclerose is een zeldzame immuunziekte die wordt gekenmerkt door een verdikking van de weefsels, vooral van de huid (hoewel alle organen kunnen worden aangetast), een verschijnsel dat fibrose wordt genoemd, en door beschadiging van de bloedvaten. Deze ziekte kan ernstig zijn, met morbiditeit en vroege mortaliteit tot gevolg. De oorzaak is nog niet bekend, hoewel men er tot op heden van uitgaat dat er genetische of milieu-invloeden zijn (blootstelling aan bepaalde toxines bijvoorbeeld).
De diagnose berust op aanwijzingen van klachten en klinische verschijnselen, alsmede op de ontdekking van specifieke auto-antilichamen bij bloedonderzoek en de ontdekking van cutane, vasculaire, pulmonale, renale of digestieve afwijkingen die meetbaar zijn met bepaalde scores (Rodnan-score), tests of onderzoeken (videocapillaroscopie). Wij weten nu dat er twee grote klassen van sclerodermie bestaan, afhankelijk van het type beschadiging, de aanwezigheid van bepaalde auto-antilichamen en de evolutie daarvan, en waarschijnlijk de reactie op de verschillende behandelingen, die tot op heden nog zeldzaam zijn. Er zijn zeer weinig behandelingen beschikbaar voor deze nog steeds ongeneeslijke ziekte.
Een zo vroeg mogelijke diagnose met identificatie van diagnostische of controle-markers is noodzakelijk voor een betere diagnose en behandeling van de patiënten.
Het is bekend dat verschillende cellen een belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van de ziekte. Ten eerste zijn de immuuncellen (lymfocyten of mastocyten) ontregeld en produceren zij abnormaal specifieke auto-antilichamen, of moleculen, die andere immuun- of niet-immuuncellen activeren.
De bindweefselcellen van de huid of de organen, fibroblasten genaamd, ondergaan een aanzienlijke activering die verantwoordelijk is voor de overmatige productie van weefsel, één van deze stimulerende moleculen is TGFb, één van de centrale regulerende factoren van fibroseprocessen.
Deze immuun- en fibroblastcellen werken samen met vaatcellen, endotheelcellen genaamd. Het is bekend dat endotheelcellen met bepaalde immuuncellen zoals mastocyten in gewond huidweefsel kunnen communiceren via een mediator die SCF wordt genoemd. Deze laatste activeren, differentiëren en stimuleren de proliferatie van mastocyten die verantwoordelijk zouden zijn voor een hogere productie van TGFb, waardoor de activering van fibroblasten wordt geïnduceerd.
In deze studie willen wij nagaan of de SCF-spiegels die in het bloed van sclerodermapatiënten worden gemeten, hoger zijn dan bij gezonde controles, en of deze verhoging wijst op een ernstiger huidaandoening door de tests uit te voeren bij een groep patiënten met diffuse systemische sclerodermie in vergelijking met een groep patiënten met beperkte systemische sclerodermie (gediagnosticeerd volgens de classificatiecriteria). In totaal zullen 45 patiënten, ouder dan 18 jaar, worden gerekruteerd uit de reumatologie- en dermatologie-afdeling van het Brugmann ziekenhuis, tijdens routineconsultaties. De verschillende klinische en biologische elementen zullen bij deze gelegenheid worden verzameld.
Het doel van deze studie is een potentiële biologische prognostische merker van huidbetrokkenheid (SCF) te identificeren, die ons in staat stelt vroegtijdig onderscheid te maken tussen diffuse en beperkte sclerodermie. Dit zou een meer gerichte en nauwere follow-up van bepaalde organische aanvallen mogelijk maken, alsmede een agressiever beheer vanaf het begin, met name op het niveau van de huid.